Con 41.0001 nuovi pazienti ogni anno solo in Italia, il tumore al polmone è tra le principali cause di morte di natura oncologica
Nel NSCLC, la mutazione KRASG12C è una delle più frequenti e colpisce 1 paziente su 8 (11-13%)2-4
Dal più lungo follow-up dello studio CodeBreaK 100, risultati incoraggianti per pazienti trattati con il primo inibitore di KRAS G12C
Il 40,7% dei pazienti ha risposto con una riduzione del tumore completa o parziale, mostrando benefici clinici a lungo termine e una Risposta Tumorale Prolungata
Nessuna nuova segnalazione in termini di Sicurezza
Milano, 9 maggio 2022 – Nuove conferme per i pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), che si colloca tra le principali cause di morte al mondo per malattia neoplastica. Al recente congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), sono stati presentati i dati di follow-up a due anni del CodeBreaK 100, studio clinico di fase I/II, condotto su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato e con mutazione KRASG12C.
I dati sono relativi a 174 pazienti che a seguito di precedenti terapie, nella maggior parte dei casi chemioterapia a base di platino associata a immunoterapia, sono stati trattati con una singola dose orale giornaliera di 960 mg di sotorasib fino a progressione o tossicità inaccettabile.
Il 40,7% dei pazienti ha risposto alla terapia con una riduzione del tumore, completa o parziale (tasso di risposta obiettiva,ORR). Il tasso di controllo della malattia (DCR), ottenuto considerando anche i pazienti con risposta stabile, è stato pari all’83,7%: in particolare, 5 pazienti hanno ottenuto una risposta completa e 65 pazienti una risposta parziale. La durata mediana della risposta (DoR, cioè il tempo in cui è durata la risposta nel 50% dei pazienti) è stata di 12,3 mesi; analogamente, la sopravvivenza mediana libera da progressione della malattia (PFS, il tempo in cui non si è registrata una ripresa della malattia nel 50% dei pazienti) è stata di 6,3 mesi e la sopravvivenza mediana globale (OS, il tempo di sopravvivenza del 50% dei pazienti) di 12,5 mesi, con il 32,5% dei pazienti ancora in vita dopo due anni.
Nel corso del follow-up a lungo termine non sono emersi nuovi segnali relativi a problemi di sicurezza con l’impiego di sotorasib.
“I risultati a 2 anni dello studio CodeBreaK 100 sono incoraggianti perché confermano il ruolo di sotorasib quale primo farmaco con approccio target verso una mutazione finora trattata con chemioterapia e/o immunoterapia nel tumore del polmone non a piccole cellule KRASG12C mutato in stadio avanzato” ha commentato Marcello Tiseo, Professore Associato di Oncologia, e Responsabile del PDTA di Oncologia Toracica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma. “Il tasso di risposta intorno al 40% è decisamente superiore rispetto al 10% che eravamo abituati a ottenere con la chemioterapia. Anche la sopravvivenza a due anni del 32,5% rappresenta un vantaggio rispetto a quanto ottenevamo in precedenza e indica una possibilità di controllo della malattia anche a più lungo termine. Altro aspetto da valorizzare è che essendo un farmaco orale offre un profilo di tollerabilità migliore rispetto ai trattamenti chemioterapici che avevamo a disposizione, un dato confermato anche all'aggiornamento presentato recentemente. Sotorasib si sta configurando come primo nuovo farmaco selettivamente attivo in presenza della mutazione KRASG12C, in grado di modificare lo scenario terapeutico per questo sottogruppo di pazienti, che costituisce circa il 12% del totale dei pazienti con NSCLC”.
In Italia il carcinoma polmonare è la seconda neoplasia più frequente negli uomini (15%) e la terza nelle donne (6%)1. Nel 2020 sono stati stimati 41.000 nuovi casi1, l'85%5 dei quali è rappresentato dal tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), che è quello più frequentemente caratterizzato da mutazioni. Infatti, nel 60%5 circa dei casi, viene identificata una mutazione specifica: tra queste, KRAS G12C è una delle più frequenti (presente in circa 1 paziente su 8, 11-13%2-4), riscontrata nel nostro Paese in circa 4.500 nuove diagnosi l'anno.
Nel maggio 2021, sotorasib è stato il primo inibitore di KRASG12C a ricevere l’approvazione regolatoria mediante procedura accelerata negli Stati Uniti. Sotorasib è stato successivamente approvato in molti altri Paesi portando a 39 il numero di nazioni in cui è oggi disponibile. A gennaio 2022 è stato approvato dalla Commissione Europea.
“Con le approvazioni da parte delle autorità regolatorie ottenute in quasi 40 Paesi e migliaia di pazienti trattati, sotorasib, l’unico inibitore ad oggi approvato di KRASG12C, è la prima terapia mirata per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC con questa mutazione”, ha affermato David M. Reese, M.D. vicepresidente esecutivo della divisione Ricerca e Sviluppo di Amgen. “Siamo incoraggiati da questi ultimi risultati dello studio CodeBreaK 100, i quali rappresentano il follow-up in assoluto più lungo in pazienti trattati con l’inibitore di KRASG12C e confermano risposte rapide, profonde e durature nei pazienti che hanno ricevuto sotorasib.”
Informazioni su Lumykras® (sotorasib)
Amgen ha affrontato una delle sfide più difficili degli ultimi 40 anni nella ricerca sul cancro sviluppando l’inibitore di KRASG12C Lumykras6. Lumykras ha dimostrato di possedere un profilo beneficio/rischio positivo, caratterizzato da un’attività antitumorale rapida, profonda e duratura in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico che ospita la mutazione KRASG12C, con una formulazione orale per singola somministrazione giornaliera7.
Amgen sta portando avanti il più ampio e approfondito programma globale di sviluppo di un inibitore di KRASG12C con una velocità senza precedenti e sta valutando più di 10 regimi di combinazione con sotorasib, incluse combinazioni in tripletta, e coinvolgendo centri di sperimentazione clinica dislocati in cinque continenti. Ad oggi, più di 4.000 pazienti in tutto il mondo hanno ricevuto Lumykras nell’ambito del programma di sviluppo clinico e dell’uso commerciale.
Lumykras è inoltre in fase di studio per molteplici altri tumori solidi8.
Nel maggio 2021, Lumykras è stato il primo inibitore di KRASG12C a ricevere l’approvazione regolatoria, con l’approvazione mediante procedura accelerata ottenuta negli Stati Uniti. Lumykras è inoltre approvato nell’Unione europea, in Giappone, Emirati Arabi Uniti, Corea del Sud e Svizzera e in Australia, Brasile, Canada e Gran Bretagna nell’ambito del Progetto Orbis della FDA. Attraverso il Progetto Orbis, sono in fase di valutazione anche le domande di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) per sotorasib in Israele e Singapore. Amgen ha inoltre presentato MAA in Argentina, Colombia, Hong Kong, Kuwait, Malesia, Messico, Qatar, Arabia Saudita, Taiwan, Tailandia e Turchia.
Informazioni sul carcinoma polmonare non a piccole cellule e sulla mutazione KRAS G12C
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo e a livello mondiale provoca più decessi rispetto al carcinoma del colon, al carcinoma mammario e al carcinoma della prostata combinati9. I tassi di sopravvivenza complessiva relativi al NSCLC stanno migliorando anche se rimangono bassi per i pazienti con malattia avanzata, e la sopravvivenza a 5 anni è solo del 7% per quelli con malattia metastatica10.
KRAS G12C è la mutazione di KRAS più comunemente riscontrata nel NSCLC11. Il 12% dei pazienti con NSCLC presenta la mutazione KRASG12C 12. Nei pazienti con NSCLC e mutazione KRASG12C in cui il trattamento di prima linea non ha funzionato o ha smesso di funzionare, i bisogni terapeutici insoddisfatti rimangono elevati e le opzioni di trattamento limitate. Dopo il trattamento di seconda linea del NSCLC con mutazione KRASG12C, i risultati con le terapie attuali non raggiungono risultati soddisfacenti, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 4 mesi13.
Informazioni sul programma clinico CodeBreaK
Il programma di sviluppo clinico CodeBreaK di Amgen relativo a sotorasib è stato sviluppato per trattare pazienti con tumori solidi in stadio avanzato che presentano la mutazione KRAS G12C e per affrontare il bisogno terapeutico insoddisfatto per questi tumori.
CodeBreaK 100, lo studio di Fase 1 e 2, first-in-human, multicentrico in aperto, ha arruolato pazienti colpiti da tumori solidi con mutazione KRASG12C 14. I pazienti arruolati sono stati precedentemente trattati con una terapia antitumorale sistemica, indicata per il tipo di neoplasia e lo stadio della malattia. L'endpoint primario per lo studio di Fase 2 era il tasso di risposta obiettiva valutato a livello centrale. Lo studio di Fase 2 nel NSCLC ha arruolato 126 pazienti, 124 dei quali presentavano lesioni valutabili a livello centrale, secondo i criteri RECIST al basale12.
Lo studio di Fase 2 sul tumore al colon-retto (CRC) ha completato l’arruolamento e i risultati sono stati sottoposti a revisione per la pubblicazione15.
CodeBreaK 200 – studio globale di Fase 3 randomizzato con controllo attivo, che ha confrontato sotorasib a docetaxel nel NSCLC con mutazione KRASG12C – ha arruolato 345 pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRASG12C localmente avanzato e non resecabile, o metastatico precedentemente trattato. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione, e gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva e gli esiti riportati dai pazienti16.
Amgen ha in corso anche diversi studi di Fase 1b (aperti per l’arruolamento) relativi alla monoterapia con sotorasib e alla terapia combinata con sotorasib su vari tumori solidi avanzati (CodeBreaK 101)17. Uno studio randomizzato di Fase 2 valuterà sotorasib in pazienti con NSCLC in stadio IV con mutazione KRASG12C che necessitano di un trattamento di prima linea (CodeBreaK 201)18.
Riferimenti:
1 I numeri del Cancro in Italia 2021 AIOM.
2 Malapelle et al European Journal of Cancer 146 (2021) 74e83.
3 Nacchio M, et al. J Thorac Dis. 2020;12:3836–43
4 Arbour KC, et al. Effects of Co-occurring Genomic Alterations on Outcomes in Patients with KRAS-Mutant Non
Small Cell Lung Cancer. Clinical Cancer Research, 2018.
5 https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/guida-ai-tumori/tumore-al-polmone
6 Canon J, et al. Nature. 2019;575: 217–223.
7 Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021;384:2371-2381.
8 Hong DS, et al. N Engl J Med. 2020;383:1207-1217.
9 Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021; 71:209-249.
10 American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. 2021. Disponibile all’indirizzo: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Ultimo accesso il 7 marzo 2022.
11 Arbour KC, et al. Clin Cancer Res. 2018; 24:334-340.
12 Nassar AF, et al. N Engl J. Med. 2021;384:185-187.
13 Spira Al, et al. Lung Cancer. 2021;159:1-9.
14 ClinicalTrials.gov. CodeBreaK 100. Consultabile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03600883 . Ultimo accesso il 7 marzo 2022.
15 Fakih MG, et al. Lancet Oncol. 2022;23:115-124.
16 ClinicalTrials.gov. CodebreaK 200. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303780 . accesso il 7 marzo 2022.
17 ClinicalTrials.gov. CodeBreaK 101. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04185883 . Ultimo accesso il 7 marzo 2022.
18 ClinicalTrials.gov. CodeBreaK 201. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04933695. accesso il 7 marzo 2022.
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