A 1 anno, la sopravvivenza libera da progressione è stata del 25% per sotorasib, contro il 10% della terapia standard
Sotorasib ha raggiunto anche l’endpoint secondario chiave sul tasso di risposta obiettiva
In Italia contiamo ogni anno 41.0001 nuove diagnosi di tumore al polmone, NSCLC per l’85%. KRASG12C è una delle più frequenti mutazioni nel NSCLC e colpisce 1 paziente su 82-4
Milano, 14 settembre 2022 – Amgen (NASDAQ: AMGN) ha annunciato i risultati dettagliati dello studio globale di fase 3 CodeBreaK 200, primo trial clinico controllato randomizzato di un inibitore di KRASG12C. Lo studio ha dimostrato come LUMYKRAS® (sotorasib), somministrato per via orale una volta al giorno, abbia determinato, rispetto alla chemioterapia endovenosa con docetaxel, una sopravvivenza libera da progressione (PFS; endpoint primario) significativamente superiore e un tasso di risposta obiettiva (ORR; un endpoint secondario chiave) significativamente più elevato in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e mutazione KRASG12C. Questi dati sono stati presentati in occasione del Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) di Parigi.
«Tutte le evidenze raccolte in questo studio confermano il ruolo di sotorasib quale importante opzione terapeutica mirata per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con mutazione KRASG12C e rafforza la necessità di un’analisi molecolare approfondita in tutti i pazienti con malattia in stadio avanzato», ha dichiarato David M. Reese, vicepresidente esecutivo della Ricerca e Sviluppo di Amgen. «Sottoporremo questi dati alle autorità regolatorie dei Paesi in cui sotorasib ha ottenuto un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio per proseguire il dialogo con le autorità regolatorie».
La revisione centrale indipendente in cieco (BICR) ha determinato che sotorasib ha migliorato in misura significativa la PFS, rispetto a docetaxel in pazienti pretrattati che avevano effettuato trattamenti importanti (HR, 0,66 [IC al 95%: 0,51 - 0,86]; p = 0,002) e in tutti i sottogruppi clinicamente rilevanti. La percentuale di pazienti liberi da progressione a un anno è stata del 25% per sotorasib, contro il 10% per docetaxel. Sotorasib ha evidenziato una riduzione del tumore completa o parziale (ORR) significativamente più elevata rispetto a docetaxel, con tassi di risposta doppi nel braccio sotorasib (28% vs 13%, rispettivamente; p <0,001), e ha dimostrato un beneficio costante in tutti gli altri endpoint di efficacia secondari, incluso un miglioramento del tasso di controllo della malattia (DCR; 83% vs 60%, rispettivamente). La sopravvivenza globale (OS; un endpoint secondario chiave) non è risultata significativamente diversa tra i due bracci di trattamento. Lo studio non era stato disegnato per rilevare una differenza statistica nell’OS e prevedeva la possibilità di passare da docetaxel a sotorasib dopo la progressione della malattia.
Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) sono stati numericamente inferiori per sotorasib rispetto a docetaxel. I TRAEs di Grado ≥3 (33% per sotorasib; 40% per docetaxel) e i TRAE gravi (11% per sotorasib; 23% per docetaxel) sono stati inferiori per sotorasib rispetto a docetaxel. I TRAEs più comuni, riportati almeno dal 15% dei pazienti in uno dei gruppi di trattamento, sono stati diarrea (34% per sotorasib; 19% per docetaxel), fatigue (7% per sotorasib; 25% per docetaxel), alopecia (1% per sotorasib; 21% per docetaxel), nausea (14% per sotorasib; 20% per docetaxel) e anemia (3% per sotorasib; 18% per docetaxel).
Ad oggi in Italia sono oltre 500 i pazienti trattati con sotorasib, nell'ambito del piano di studi clinici e del programma di uso compassionevole.
In particolare, lo studio di Fase 3 CodeBreaK200, che in tutto il mondo conta 345 pazienti, in Italia ha coinvolto 16 centri sul territorio e ha arruolato 26 pazienti.
«Lo studio di Fase 3 CodeBreak 200 conferma i dati riscontrati nel precedente studio di Fase 2, situazione che nella storia della ricerca non sempre accade», commenta Silvia Novello, Responsabile Oncologia Toracica, Dipartimento di Oncologia Azienda ospedaliera universitaria San Luigi, Università di Torino e presidente di WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe). «Un trial importante che, in oltre 300 pazienti con NSCLC e mutazione di KRASG12C, ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), risultato statisticamente superiore con sotorasib rispetto a docetaxel, attuale standard di cura». La professoressa evidenzia un altro aspetto importante che emerge dai dati dello studio. «Oggi, anche per le persone con NSCLC e mutazione di KRASG12C vi è la possibilità di accedere alla medicina di precisione con un trattamento targeted. È, tuttavia, fondamentale a tal proposito un adeguato screening dei pazienti per avere informazioni sul profilo molecolare del tumore. Dalla biopsia ai risultati dei test molecolari può passare del tempo, ma se da un lato questa attesa può essere psicologicamente impegnativa per i pazienti e i caregiver, si tratta di un investimento fondamentale per costruire il miglior piano di cura possibile. In 4 casi su 10 i pazienti possono accedere a terapie mirate che migliorano la qualità e il tempo di vita».
NSCLC è un tumore che nel 60% dei casi presenta mutazioni geniche, tra cui la mutazione G12C dell’oncogene KRAS che è presente nel 13%5 dei casi, per questo risulta fondamentale ricorrere a test molecolari per individuare specifiche alterazioni genetiche.
Per favorire la conoscenza sull’importanza di una diagnosi tempestiva, Amgen promuove in collaborazione con l’Associazione IPOP Onlus (Insieme per i Pazienti di Oncologia Polmonare) e WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe) la campagna digital “L’esame più importante della tua vita”. L’iniziativa ha l’obiettivo di informare i pazienti sul ruolo giocato dalle possibili alterazioni genetiche del tumore del polmone, stimolando un approfondimento con lo specialista sulle opzioni diagnostiche oggi disponibili per individuarle con precisione.
Sui siti associazione-ipop.org, womenagainstlungcancer.org e www.amgen.it è possibile rispondere in modo anonimo a un questionario composto da 11 domande specifiche, grazie al quale si potranno acquisire gli elementi utili per affrontare il percorso terapeutico oncologico in modo più consapevole e attivo.
Lumykras® (sotorasib)
Amgen ha affrontato una delle sfide più difficili degli ultimi 40 anni nella ricerca sul cancro sviluppando l’inibitore di KRASG12C Lumykras6. Lumykras, con formulazione orale e singola somministrazione giornaliera7, ha dimostrato di possedere un buon profilo beneficio/rischio, caratterizzato da un’attività antitumorale rapida, profonda e duratura in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione KRASG12C.
Amgen sta portando avanti il più ampio e approfondito programma globale di sviluppo dell’inibitore di KRASG12C con una velocità senza precedenti e sta valutando oltre 10 regimi di combinazione con sotorasib, e coinvolgendo centri di sperimentazione clinica dislocati in cinque continenti. Ad oggi, più di 6.500 pazienti in tutto il mondo hanno ricevuto Lumykras nell’ambito del programma di sviluppo clinico e dell’uso commerciale.
Lumykras è inoltre in fase di studio per diversi tumori solidi8.
Nel maggio 2021, Lumykras è stato il primo inibitore di KRASG12C ad ottenere l’approvazione regolatoria, mediante procedura accelerata negli Stati Uniti. Lumykras è inoltre approvato nell’Unione europea, in Giappone, Emirati Arabi Uniti, Corea del Sud, Hong Kong, Svizzera, Taiwan e Qatar e in Australia, Brasile, Canada, Gran Bretagna, Singapore, Israele nell’ambito del Progetto Orbis della FDA. Amgen ha inoltre presentato l’autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) in Argentina, Colombia, Macao, Kuwait, Malesia, Messico, Russia Arabia Saudita, Tailandia e Turchia.
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule e la mutazione KRASG12C
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo e a livello mondiale provoca più decessi rispetto alla somma di carcinoma del colon, mammario e della prostata 9. I tassi di sopravvivenza complessiva relativi al NSCLC stanno migliorando, anche se rimangono bassi per i pazienti con malattia avanzata, e la sopravvivenza a 5 anni è solo dell’8% per quelli con malattia metastatica10.. KRASG12C è la mutazione di KRAS più comunemente riscontrata nel NSCLC11. Il 13% dei pazienti con NSCLC presenta la mutazione KRASG12C 5. Nei pazienti con NSCLC e mutazione KRASG12C in cui la terapia di prima linea non ha funzionato o ha smesso di funzionare, le urgenze terapeutiche rimangono elevate e le opzioni di trattamento limitate. Dopo il trattamento di seconda linea del NSCLC con mutazione KRASG12C, i risultati con le terapie attuali non raggiungono risultati soddisfacenti, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 4 mesi12..
Il programma clinico CodeBreaK
Il programma di sviluppo clinico CodeBreaK di Amgen relativo a sotorasib è stato sviluppato per trattare pazienti con tumori solidi in stadio avanzato che presentano la mutazione KRASG12C e per rispondere alle urgenze conseguenti a questi tumori.
CodeBreaK 100, lo studio di Fase 1 e 2, first-in-human, multicentrico in aperto, ha arruolato pazienti colpiti da tumori solidi con mutazione KRASG12C 13. I pazienti arruolati sono stati precedentemente trattati con una terapia antitumorale sistemica, indicata per il tipo di neoplasia e lo stadio della malattia. L'endpoint primario per lo studio di Fase 2 era il tasso di risposta obiettiva valutato a livello centrale. Lo studio di Fase 2 nel NSCLC ha arruolato 126 pazienti, 124 dei quali presentavano lesioni valutabili a livello centrale, secondo i criteri RECIST al basale5.
Lo studio di Fase 2 sul tumore al colon-retto (CRC) ha arruolato 62 pazienti e i risultati sono stati pubblicati14.
CodeBreaK 200 – studio globale di Fase 3 randomizzato con controllo attivo, che ha confrontato sotorasib a docetaxel nel NSCLC con mutazione KRASG12C – ha arruolato 345 pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRASG12C localmente avanzato e non resecabile, o metastatico precedentemente trattato. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione, e gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva e gli esiti riportati dai pazienti15.
Amgen ha in corso anche diversi studi di Fase 1b (aperti per l’arruolamento) relativi alla monoterapia con sotorasib e alla terapia combinata con sotorasib su diversi tumori solidi avanzati (CodeBreaK 101)16. Uno studio randomizzato di Fase 2 valuterà sotorasib in pazienti con NSCLC in stadio IV e mutazione KRASG12C che necessitano di un trattamento di prima linea (CodeBreaK 201)17.
Riferimenti:
1 I numeri del Cancro in Italia 2021 AIOM.
2 Malapelle et al European Journal of Cancer 146 (2021) 74e83.
3 Nacchio M, et al. J Thorac Dis. 2020;12:3836–43
4 Arbour KC, et al. Effects of Co-occurring Genomic Alterations on Outcomes in Patients with KRAS-Mutant Non
Small Cell Lung Cancer. Clinical Cancer Research, 2018.
5 Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021;384:2371-2381
6 Canon J, et al. Nature. 2019;575: 217–223.
7 Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021;384:2371-2381.
8 Hong DS, et al. N Engl J Med. 2020;383:1207-1217.
9 Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021; 71:209-249.
10 American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. 2021. Disponibile all’indirizzo: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Ultimo accesso il 24 giungo 2022.
11 Arbour KC, et al. Clin Cancer Res. 2018; 24:334-340.
12 Spira Al, et al. Lung Cancer. 2021;159:1-9.
13ClinicalTrials.gov. CodeBreaK 100. Consultabile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03600883. Ultimo accesso il 14 aprile 2022.
14 Fakih MG, et al. Lancet Oncol. 2022;23:115-124.
15 ClinicalTrials.gov. CodeBreaK 200. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303780 . accesso il 14 aprile 2022.
16 ClinicalTrials.gov. CodeBreaK 101. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04185883. Ultimo accesso il 14 aprile 2022.
17 ClinicalTrials.gov. CodeBreaK 201. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04933695. accesso il 14 aprile 2022.
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