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Pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati che dimostrano
per la prima volta l’aumento della sopravvivenza dei pazienti adulti
con LLA Ph negativa con l’anticorpo bispecifico in prima linea
A circa tre anni e mezzo, l’85% dei pazienti è vivo,
rispetto al 68% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia,
con una riduzione del rischio di morte del 59%1
Monitorare la malattia minima residua e introdurre l’anticorpo bispecifico
in prima linea, anticipandone l’uso nelle fasi precoci di malattia,
migliora i risultati clinici e riduce la tossicità
Milano, 30 settembre 2024 – Gli adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) di nuova diagnosi potrebbero beneficiare presto di un nuovo standard di cura.
Questa incoraggiante notizia arriva dai risultati dello Studio clinico E1910, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM), che dimostrano come nei pazienti affetti da LLA Ph negativa e senza tracce di malattia rilevabile (MRD negativi) dopo il trattamento iniziale, l’aggiunta dell’anticorpo bispecifico blinatumomab alla chemioterapia di consolidamento, aumenta significativamente la sopravvivenza.
Nello specifico, l’aggiunta dell’immunoterapia allo schema di trattamento di prima linea ha permesso una riduzione del rischio di morte del 59%: a circa tre anni e mezzo, l’85% dei pazienti trattati con blinatumomab è ancora vivo, rispetto al 68% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia1.
La LLA è un tumore del sangue a rapida progressione con alta mortalità e in Italia si stimano circa 800 nuovi casi tra adulti e bambini.
Attualmente il trattamento standard in prima linea della LLA Ph negativa è la chemioterapia, somministrata in tre fasi: induzione, consolidamento e mantenimento. In Italia, grazie al protocollo chemioterapico di prima linea (GIMEMA LAL 1913), si è riusciti ad ottenere nella pratica clinica importanti risultati nei pazienti adulti con LLA B Ph negativa: a tre anni il 64,9% dei pazienti è ancora vivo (OS) e il 61,4% non presenta segni di malattia (DFS).2 Ma a seguito di una ricaduta di malattia, i pazienti risultano avere outcome ancora insoddisfacenti; proprio per questo motivo, è fondamentale prevenire le recidive e migliorare le risposte fin dall’inizio del trattamento, introducendo in prima linea terapie efficaci e innovative.
“Questo studio rappresenta un importante passo avanti nel trattamento della LLA perché, per la prima volta, dimostra che il blinatumomab somministrato in prima linea migliora la prognosi dei pazienti con LLA B Ph negativa MRD negativi.” dichiara Robin Foà, Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza di Roma “È un risultato rilevante perché, anche per questi pazienti il rischio di recidiva rimane elevato e dunque questo schema potrebbe diventare il nuovo standard di cura. Infatti, alla luce di questi risultati, lo scorso giugno, l’FDA ha approvato, negli Stati Uniti, il trattamento con blinatumomab per i pazienti con LLA B Ph negativa in prima linea, anche MRD negativi.”
La LLA è una patologia eterogenea che comprende diverse tipologie, ognuna con una sensibilità variabile ai trattamenti. Per questo caratterizzarla fin dall’inizio e monitorare la MRD permette di prevedere l’andamento della patologia e guidare il clinico nelle scelte terapeutiche più appropriate.
“Grazie alle evidenze di questo studio blinatumomab potrebbe essere utilizzato nella prima linea di trattamento, prima che si manifesti la recidiva. In questo modo l’innovazione portata da blinatumomab assolverebbe al principale compito a cui noi ematologi siamo chiamati, ovvero quello di migliorare i risultati clinici e ridurre la tossicità causata dalla chemioterapia.” Aggiunge Alessandro Rambaldi, Professore Ordinario di Ematologia, Università Statale di Milano “Ma per portare gli effetti desiderati c’è un altro aspetto molto importante da tenere in considerazione, ossia quello di applicare a tutti i pazienti le tecniche di valutazione molecolare della MRD, condizione indispensabile per guidare le scelte terapeutiche dei clinici.”
La MRD è un indicatore che segnala la presenza di una quota minima di cellule tumorali non visibili con i metodi diagnostici tradizionali, nonostante il paziente abbia raggiunto la remissione completa.3
“Lo sviluppo delle tecniche di valutazione della MRD con la biologia molecolare è uno dei progressi più significativi degli ultimi 20 anni.” Commenta Alessandro Rambaldi. “Quando rileviamo la persistenza di MRD in un paziente apparentemente in remissione, possiamo anticipare una possibile ricaduta e selezionare la strategia migliore per il trattamento.”
Anche un minimo errore nel monitoraggio della MRD può fare la differenza per la sopravvivenza del paziente.
“In una patologia come la LLA, monitorare la MRD è fondamentale. Anche quando il paziente risultata MRD negativo, l’esame deve essere ripetuto più volte nel tempo.” dichiara Robin Foà “Per ottenere dati precisi e attendibili, è essenziale che le indagini siano eseguite in laboratori certificati, con controlli di qualità, tecniche standardizzate e rigide tempistiche. Per questo motivo, in Italia, dal 1996, lo studio dei campioni biologici di LLA arruolati nei protocolli è centralizzato, incluso il monitoraggio della MRD.”
Blinatumomab, primo anticorpo monoclonale bispecifico, autorizzato da EMA nel 2015, sta rivoluzionando il trattamento di questa patologia insidiosa. Già approvato per adulti e bambini nelle fasi avanzate di malattia e per eradicare la MRD, ora i nuovi dati mostrano risultati promettenti anche nelle linee precoci, offrendo ai pazienti nuove prospettive di cura.
Prima immunoterapia sviluppata con la piattaforma BiTE® (Bi-specific T-cell engager) di Amgen, blinatumomab potenzia la capacità del sistema immunitario del paziente di eliminare le cellule tumorali. Quest’anno, il farmaco ha ricevuto il Prix Galien Italia, il più prestigioso riconoscimento all’innovazione in ambito farmacologico, nella categoria dei farmaci orfani.
“Queste importanti evidenze scaturiscono dalla costante collaborazione con la comunità scientifica, in particolare con gli ematologi italiani, che hanno dato un contributo fondamentale a livello internazionale allo sviluppo di questo trattamento, valorizzando la loro vocazione di sperimentatori. – commenta Alessandra Brescianini, Direttore Medico di Amgen Italia - Il nostro impegno nello sviluppo di questa terapia prosegue con risultati significativi e con l’obiettivo di continuare a migliorare la vita dei pazienti affetti da LLA. Sfruttando tutte le potenzialità di questa innovazione, vogliamo infatti offrire un futuro assai diverso a chi affronta questa complessa patologia.”
La ricerca clinica è in continua evoluzione. In Italia, infatti, è stata fatta esperienza con un protocollo di trattamento di prima linea (GIMEMA LAL 2317) nei pazienti adulti con LLA B Ph negativa a cui è stato somministrato blinatumomab. I dati di questo studio sono stati presentati preliminarmente e accolti dalla Società Americana di Ematologia (ASH) con molto interesse nel dicembre 2023. Hanno, infatti, dimostrato che globalmente l’outcome di tutti i pazienti adulti con LLA B Ph negativa sia MRD positivi che MRD negativi, sta migliorando in modo significativo, e in questo blinatumomab sta confermando un ruolo importante.4
Inoltre, come dimostrato da studi italiani pubblicati sul NEJM5 e sul Journal of Clinical Oncology6, la combinazione di blinatumomab con la terapia a bersaglio molecolare in prima linea, ha dimostrato la sua efficacia anche per i pazienti con LLA Ph positiva. Questa strategia ha permesso di ottenere una remissione completa nel 98% dei pazienti5, e sopravvivenze a lungo termine nel 75-80% del casi6. La metà dei pazienti non ha dovuto ricorrere a chemioterapia e trapianto, aprendo le porte ad un approccio “chemio-free”6.
LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) è una malattia oncoematologica che coinvolge il sangue e il midollo osseo, il tessuto che si trova all’interno delle ossa, da cui hanno origine le cellule del sangue periferico. È una patologia rara, a rapida progressione.7,8
La malattia è dovuta ad alterazioni genetiche a carico delle cellule progenitrici dei linfociti, noti come “linfoblasti”4 che alterano i normali processi di proliferazione e differenziazione cellulare. Queste cellule acquisiscono maggiori capacità di crescita e di sopravvivenza che ne determinano una proliferazione incontrollata nel midollo osseo, nel sangue e in siti extramidollari.7 Nei pazienti con LLA, avviene un accumulo incontrollato di linfoblasti, globuli bianchi immaturi e maligni che toglie spazio alle cellule sane del midollo osseo,8 compromettendo le normali funzioni ematopoietiche. L’incidenza della LLA in età pediatrica in Italia è di circa 3,5 casi all’anno per 100.000 persone, ed il numero stimato di nuovi casi/anno è di circa 400 mentre l’incidenza nella popolazione adulta è di circa 0,7 casi all’anno per 100.000 persone, con una stima di circa 450 nuovi casi all’anno in Italia.9
LA MALATTIA RESIDUA MINIMA (MRD)
“MRD” è un indicatore che segnala la presenza di una quota minima di malattia non visibile morfologicamente, nonostante il paziente abbia raggiunto la remissione completa.10 Molti studi hanno confermato che la MRD è il fattore prognostico più importante sia nei pazienti pediatrici che negli adulti affetti da LLA, indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio.11 Il test MRD consente di rilevare la presenza di cellule leucemiche residue nel midollo osseo o nel sangue anche quando non sono evidenti al microscopio. Questa tecnica diagnostica è estremamente sensibile e può individuare le cellule tumorali nel midollo osseo con una sensibilità di almeno una cellula cancerosa su 10.000, parametro di gran lunga superiore alla misurazione al microscopio, effettuata in passato, che rilevava circa una cellula cancerosa su 20.11 Monitorare la MRD attraverso il test specifico è utile agli ematologi per valutare la risposta iniziale al trattamento e la sua efficacia e per controllare il carico di malattia. Inoltre, il test MRD fornisce importanti informazioni per il riconoscimento precoce di ricadute di malattia, consentendo una gestione mirata della strategia terapeutica. La MRD viene infatti utilizzata per guidare le decisioni cliniche negli attuali protocolli di trattamento e nella pratica clinica quotidiana.
BLINATUMOMAB
Blinatumomab è la prima immunoterapia sviluppata con la piattaforma BITE® (Bispecific T-cell Engager) di Amgen. È un anticorpo a “doppio bersaglio” (bispecifico), in grado di potenziare la capacità del sistema immunitario e di contrastare le patologie tumorali. La tecnologia BITE® è progettata per legarsi simultaneamente a due differenti target: i linfociti T, le cellule deputate a difenderci dai tumori, e le cellule tumorali. Legandosi contemporaneamente a due bersagli, gli anticorpi BITE® creano un “ponte” che permette alle cellule T di avvicinarsi a quelle tumorali, riconoscerle e rilasciare molecole che ne provocano la morte.
STUDIO E19101
Lo Studio E1910 ha arruolato 488 pazienti affetti da LLA B Ph – di nuova diagnosi, con MRD negativa. I pazienti che hanno ottenuto la remissione dopo la chemioterapia di induzione hanno ricevuto chemioterapia di intensificazione e ne è stato valutato lo stato di MRD (soglia per la positività > 0,01%). Sono stati, quindi, randomizzati (rapporto 1:1) a ricevere 4 cicli di chemioterapia di consolidamento ± 4 cicli di blinatumomab. Dopo la terapia di consolidamento (chemioterapia ± blinatumomab) i pazienti hanno ricevuto chemioterapia di mantenimento. Il follow up mediano al momento dell’analisi era di 43 mesi.
Amgen
L’impegno di Amgen è teso a esplorare le potenzialità della biologia per rispondere alle urgenze dei pazienti affetti da gravi patologie, rendendo disponibili terapie innovative frutto della propria attività di ricerca, sviluppo e produzione. Si tratta di un approccio che si basa sugli sviluppi più avanzati della ricerca genetica per affrontare la complessità delle malattie e comprendere gli aspetti fondamentali della biologia umana.
Amgen concentra le sue attività sulle aree che presentano importanti esigenze mediche ancora non soddisfatte e fa leva sulle proprie competenze per sviluppare soluzioni che migliorino la salute e, più in generale, la qualità della vita delle persone lungo l’intero percorso terapeutico. Tra i pionieri delle biotecnologie a partire dal 1980, Amgen è cresciuta fino a diventare uno dei leader mondiali del settore, ha raggiunto milioni di pazienti in tutto il pianeta e sta sviluppando una pipeline di farmaci dalle potenzialità altamente innovative. Nel 2024, Amgen è stata nominata una delle “aziende più innovative al mondo” da Fast Company e uno dei “migliori Luoghi di lavoro d’America” da Forbes, oltre ad altri riconoscimenti esterni. Amgen è una delle 30 aziende inserite nel Dow Jones Industrial Average® e fa anche parte del Nasdaq-100 Index®, che comprende le società non finanziarie più grandi e innovative quotate sul mercato azionario Nasdaq in base alla capitalizzazione di mercato. Per maggiori informazioni, visitare Amgen.it e seguite Amgen Italia su LinkedIn e Instagram.
Referenze
1 Litzow M. et al.,N Engl J Med 2024
2 Lazzarotto D et al., Outcome of 421 adult patients with Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia treated under an intensive program inspired by the GIMEMA LAL1913 clinical trial: a Campus ALL study. Haematologica 2024
3 Paietta E. Assessing minimal residual disease (MRD) in leukemia: a changing definition and concept? Bone Marrow Transplant. 2002;29:459-465
4 Chiaretti S. et al., oral and poster abstract 826 ASH meeting, December 2023; San Diego USA
5 Foà et al, N Engl J Med 2020;383:1613-1623.
6 Foà R et al. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL.Journal of Clinical Oncology, 2023 doi: 10.1200/JCO.23.01075
7 Cancer Research UK. Acute lymphoblastic leukaemia risks and causes. http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/type/all/about/acute-lymphoblastic-leukaemia-risks-and-causes. Accessed October 22, 2015.
8 Mayo Clinic. Definition of acute lymphocytic leukemia. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/acute- lymphocytic-leukemia/basics/definition/con-20042915. Accessed October 01, 2015.
9 Leukemia & Lymphoma Society. Acute lymphoblastic leukemia. Revised 2016. http://www.lls.org/resourcecenter/freeeducationmaterials/leukemia/all. Accesso in data 15 Ottobre 2018.
10 Brüggemann M, et al. Has MRD monitoring superseded other prognostic factors in adult ALL? Blood. 2012;120:4470-4481
11 Brüggemann M, et al. Minimal residual disease in adult ALL: technical aspects and implications for correct clinical interpretation. Blood Adv. 2017 Nov 28;1(25):2456-2466.
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