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Nel tentativo di rendere le sperimentazioni cliniche più veloci, meno costose e di maggior successo, Amgen sta impostando i progetti di sperimentazione adattiva come modelli predefiniti per la ricerca clinica
La costruzione della struttura più alta del mondo, il Burj Khalifa di Dubai, è costata 1,5 miliardi di dollari, circa la metà del costo medio necessario allo sviluppo completo di un nuovo farmaco fino alla sua disponibilità per il paziente. Il prezzo per l’approvazione di nuovi farmaci è salito a circa 2,6 miliardi di dollari e a 2,9 miliardi se si contano le spese degli studi richiesti per il suo monitoraggio dopo l’approvazione. Un costo ingente, legato ai grandi investimenti relativi ai farmaci che falliscono: il 90% dei farmaci testati inseriti nelle sperimentazioni cliniche non viene infatti mai approvato.
“La più grande voce della spesa per la ricerca e sviluppo è quella legata allo sviluppo clinico e la grande maggioranza dell’investimento negli studi clinici riguarda programmi che poi falliscono”, afferma Rob Lenz, vicepresidente senior, Global Development. “Come azienda, dovremmo aumentare gli investimenti sui farmaci che alla fine raggiungono il mercato e diminuire la spesa per quelli che non vengono approvati”.
Per affrontare questa sfida, Amgen ha investito sulla genetica umana, che può aiutare a individuare i target per i quali esistono maggiori probabilità di sviluppare nuovi farmaci. Di recente, è emersa anche un’altra strategia promettente che potrebbe anche aumentare il successo clinico cambiando il modo in cui sono progettati gli studi clinici.
“Molti di noi pensano all’innovazione come a qualcosa che accade solo in laboratorio”, continua Lenz. “La ricerca clinica è vista più come un esercizio di analisi matematica, in cui si eeseguono studi randomizzati e controllati con placebo, basati su protocolli stabiliti. Ma le cose stanno cambiando molto rapidamente nel mondo dello sviluppo dei farmaci. E i tempi per l’attuazione di metodi fortemente innovativi per la progettazione degli studi clinici sono ormai maturi”.
Dai disegni di studio fissi a quelli flessibili
Negli studi clinici convenzionali, il protocollo è fisso e immutabile, come la pietra, prima che venga arruolato il primo paziente. I criteri per i pazienti arruolati, le dosi testate, la valutazione dei risultati, la durata dello studio: tutti questi elementi sono stabiliti in anticipo e il protocollo viene eseguito senza porvi alcuna modifica.
Le metodologie più recenti, come gli studi clinici adattivi, sono molto più flessibili. “Con i design adattivi, si possono monitorare i dati in arrivo e modificare il protocollo in base a quello che si sta scoprendo mentre lo studio è in atto”, osserva Lenz. I potenziali cambiamenti devono essere specificati prima dell’inizio del processo. Se vengono soddisfatti i criteri prestabiliti, è possibile effettuare una serie di adattamenti, tra cui
Diminuzione o aggiunta di dosi. L’eliminazione di dosi non efficaci, differenziate o sicure può aumentare il valore e l'efficienza dello studio assegnando più pazienti alle dosi più informative.
Aumentare le dimensioni o la portata di una sperimentazione che offre al farmaco in esame una migliore opportunità di dimostrare il suo vero impatto.
Arricchire la popolazione dello studio aggiungendo più tipologie di pazienti che rispondono al trattamento in esame.
Oltre a chiarire maggiormente il potenziale di un farmaco in sperimentazione, gli studi adattivi possono anche avvantaggiare i pazienti. “Più precocemente siamo sicuri che un farmaco o una sua dose funzioni o meno e prima possiamo continuare lo studio clinico o interrompere la valutazione”, aggiunge Lenz. “Per me questo è un ottimo esempio di centralità del paziente”.
La strategia di ricerca e sviluppo di Amgen evidenzia il ruolo che questi approcci possono svolgere nell’accelerare lo sviluppo di farmaci e aumentare le probabilità di successo. Amgen ha istituito il Center for Design and Analysis (CfDA) per valutare progetti di sperimentazione avanzati ed eseguire la modellazione e le simulazioni necessarie per sostenere questo lavoro. Il centro comprende nuovi dipartimenti legati ai Data Science, Design and Innovation e Biostatistical Science.
“La simulazione di studi clinici non può rendere efficace un farmaco che non lo sia già, ma può aiutarti a progettare uno studio che offra la massima probabilità di fornire risposte fruibili e significative”.
Rob Lenz
“Abbiamo deciso di centralizzare queste funzioni in modo che possano essere disponibili a tutti i team di prodotto, non solo a quelli che già disponevano di questa opportunità” puntualizza Lenz. “Questi metodi possono garantirci la corretta quantità di informazioni per prendere una decisione: non troppa, ma neanche insufficiente”.
Amgen ha raddoppiato le nuove funzionalità lanciando un’importante iniziativa che ne illustri le caratteristiche e le opportunità per accelerarne l’adozione. "Riteniamo che queste metodologie siano fondamentali per la nostra missione al servizio dei pazienti", afferma Brian Bradbury, vicepresidente che guida il Center for Observational Research di Amgen. “Riducendo l’investimento destinato ai programmi che alla fine falliranno, possiamo concentrarci su quelli più promettenti in modo più efficace di quanto sarebbe possibile con il modello tradizionale di ricerca clinica”.
Migliorare velocità ed efficacia riducendo i costi
Nei programmi di sviluppo clinico convenzionali, sono necessari dei compromessi se si desidera dare priorità alla velocità, al costo o alla probabilità di successo. Per ottimizzare il successo, spesso si accumulano più dati in ogni fase del programma, ma ciò rallenta il programma. Anche l’ottimizzazione dei costi sulla base degli investimenti può rallentare, mentre tendere a una maggiore velocità aumenta i costi. Con gli studi adattivi è invece possibile aumentare le probabilità di successo e contemporaneamente ridurre la spesa e ottenere una risposta più rapidamente.
I design adattivi possono aumentare le probabilità di successo correggendo ipotesi che altrimenti potrebbero nascondere il vero potenziale di un farmaco. “Nella progettazione di qualsiasi studio clinico, è necessario partire dalle ipotesi”, osserva Lenz. “Per esempio, ipotizzare che i pazienti reagiranno in un certo modo, la malattia progredirà con un determinato ritmo, le dosi avranno quel tipo di comportamento o il trattamento avrà una certo effetto. Inevitabilmente, alcune ipotesi saranno sbagliate. Ecco perché si eseguono gli studi clinici: per imparare queste cose".
“Queste nuove metodologie sono fondamentali per la nostra missione di servire i pazienti. Riducendo la spesa per programmi che alla fine falliranno, possiamo portare a termine un numero di programmi più promettenti molto maggiore di quanto sarebbe possibile con il modello tradizionale per la ricerca clinica".
Brian Bradbury
Il rischio è che l’ipotesi sbagliata possa far fallire la sperimentazione di un farmaco che altrimenti avrebbe avuto successo. “È difficile identificare con precisione la percentuale di fallimento nello sviluppo di farmaci dovuta a difetti evitabili nella progettazione della sperimentazione, ma si tratta con tutta probabilità di una cifra elevata”, dichiara Lenz. Alcuni anni fa, l’FDA ha pubblicato un’analisi delle motivazioni che hanno portato a ritardare o negare l’approvazione per 150 nuovi farmaci fra il 2000 e il 2012. Quest’analisi ha indicato “diverse carenze potenzialmente evitabili, come l’errore nei criteri di selezione delle dosi ottimali del farmaco e l’identificazione degli endpoints più adatti dello studio” come fattori principali di errori e ritardi.
Fornendo una valutazione intermedia di uno studio clinico, i design adattivi consentono correzioni in corso d’opera che possono portare a risultati migliori. “In passato, molti fallimenti erano dovuti alla scelta di target farmacologici sbagliati", conclude Lenz. “Man mano che miglioriamo nella scelta degli obiettivi grazie alla genetica, la progettazione della sperimentazione clinica diventerà la prossima variabile che dobbiamo ottimizzare per migliorare i tassi di successo”.
Realizzare studi adattivi. L’approccio di Amgen.
Mentre il concetto di progettazione degli studi clinici adattivi è patrimonio comune da qualche tempo, l’adozione del nuovo paradigma nel settore è stata lenta, almeno fino a poco tempo fa. I nuovi metodi apparivano inediti e rischiosi rispetto a quelli tradizionali. “In Amgen, siamo arrivati a capire che c’è un rischio molto più grande nel non favorire metodi in grado di fornire farmaci ai pazienti in modo più rapido e affidabile”, dichiara Lenz. “Tutti questi approcci possono aumentare la probabilità di successo di uno studio e intendiamo usarli ogni volta che ne abbiamo la possibilità”.
A tal fine, Amgen ha anche potenziato le proprie capacità nel campo della modellazione e simulazione di studi clinici. Le simulazioni possono creare modelli di variabili come il tasso di reclutamento dei pazienti, il tempo necessario affinché il farmaco abbia un effetto e la sua portata, ecc. L’obiettivo non è prevedere i risultati dello studio, ma piuttosto mostrare come lo stesso studio può adattarsi diversamente a seconda dello scenario di riferimento.
“La modellazione della sperimentazione clinica non è poi così diversa dagli studi relativi al lancio di un nuovo razzo nello Spazio”, spiega Lenz. “Per progettare un razzo che funzioni in modo ottimale in ogni circostanza, si simulano tutti i tipi di condizioni meteorologiche, prendendo in considerazione un differente consumo di carburante e altre variabili. La simulazione di studi clinici non può rendere efficace un farmaco che non lo sia già, ma può aiutare a progettare la sperimentazione con la più alta probabilità di fornire risposte utili e significative”.
“I risultati delle simulazioni possono essere sorprendenti e non in linea con quanto ci si aspetterebbe”, ribadisce Lenz. “Grazie all’esperienza nello sviluppo di farmaci, si può immaginare di poter esaminare diverse opzioni di progettazione e scegliere rapidamente quella che ha più senso. Con le simulazioni, è possibile scoprire che l’opzione di progettazione che sembra la peggiore è in realtà quella migliore, in grado di offrire una risposta più velocemente a un costo inferiore e con probabilità uguali o superiori di successo dello studio”.
L’approccio adattivo viene ora utilizzato in una serie di programmi intermedi nella pipeline di Amgen.
“La grande maggioranza degli studi clinici di Amgen ora utilizza la modellazione e la simulazione per sviluppare la progettazione dello studio e un’ampia percentuale dei nostri studi include alcuni elementi adattivi”, osserva Lenz.
Dati migliori, apertura normativa
Diversi fattori esterni stanno rendendo gli studi adattivi più pratici e attraenti. I dati necessari per simulazioni accurate provengono da due fonti, entrambe sempre più ricche e affidabili. Includono dati reali raccolti da cartelle cliniche elettroniche e altre fonti e dati relativi al paziente acquisiti in precedenti studi clinici. I dati degli studi precedenti sono diventati disponibili solo di recente grazie a collaborazioni industriali, inclusa l’iniziativa Placebo Standard of Care sponsorizzata da TransCelerate. Questi dati possono essere utilizzati per stimare la reale variabilità da paziente a paziente che è probabile che si ritrovi in uno studio pianificato. I risultati finali possono aiutare a prevedere quando i dati raccolti in uno studio saranno sufficienti per guidare le decisioni adattive.
Il 21st Century Cures Act, approvato nel 2016, richiede a FDA di fornire una guida aggiornata su come le aziende possono utilizzare i progetti di sperimentazione adattiva in modo da soddisfare gli standard dell’agenzia. “I membri più anziani della FDA sono molto disponibili all’idea di adottare i design adattivi più semplici, e c’è anche una crescente apertura a quelli più complessi”, sostiene Lenz.
Lenz ha aggiunto che la struttura di Amgen dovrebbe offrire un vantaggio nella sua corsa per raccogliere i benefici che i progetti di studi adattivi possono offrire. “In aziende molto grandi, è difficile coinvolgere rapidamente l’intera organizzazione in un processo di cambiamento significativo come l’adozione di metodologie di progettazione adattiva. Le aziende più piccole possono muoversi più rapidamente, ma potrebbero non avere le risorse e le competenze per realizzare questo tipo di cambiamento. Amgen è abbastanza grande da poter investire le giuste risorse nelle metodologie innovative e sufficientemente piccola da potersi muovere rapidamente e agilmente. Quindi sono molto ottimista sulle nostre prospettive di diventare un’azienda leader in questo settore”.
