Presentati in occasione del Congresso ESMO 2020 i dati di Sotorasib sul tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC)
Lo studio clinico di fase I CodeBreak 100 conferma l’attività antitumorale duratura nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule e pesantemente pretrattati
La pubblicazione scientifica contiene i primi risultati di fase I mai pubblicati per un inibitore di KRASG12C
Milano, 21 settembre 2020 — Amgen ha annunciato oggi la pubblicazione sul New England Journal of Medicine (NEJM) dei dati aggiornati dell’intera coorte dello studio clinico di fase 1 CodeBreaK 100, che ha valutato Sotorasib (INN proposto per AMG 510) in 129 pazienti affetti da diversi tumori solidi in fase avanzata. I dati sono stati inoltre presentati in occasione del Congresso annuale dell’European Society for Medical Oncology (ESMO), nel quale sono stati resi noti anche i dati di 59 pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC, non-small cell lung cancer) in fase avanzata.
“CodeBreaK 100 è il più vasto studio clinico di fase I/II, nonché la prima sperimentazione sull’uomo (“first-in-human”), condotto su un inibitore di KRASG12C – ha affermato David M. Reese, MD, vicepresidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo presso Amgen – All’inizio di quest’anno, nel corso del congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), avevamo annunciato dati incoraggianti sui pazienti con carcinoma del colon-retto in fase avanzata e diversi altri tumori solidi. Siamo lieti di condividere l’aggiornamento dei risultati dello studio di fase I, in particolare nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata; attendiamo di leggere, entro la fine dell’anno, i dati di fase II relativi a pazienti compromessi che hanno ricevuto più linee di chemioterapia”.
Sotorasib ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) confermato e tassi di controllo della malattia (DCR, disease control rate) rispettivamente pari a 35,3% e 91,2% nei 34 pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) pesantemente pretrattati (mediana di 2 linee precedenti di terapia) che hanno ricevuto una dose giornaliera di 960 mg (dati raccolti fino al 1° giugno 2020).
In tutti i pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) arruolati è stata osservata attività antitumorale a tutti i dosaggi, con un ORR confermato pari a 32,2% e DCR pari a 88,1%, e con una durata mediana della risposta pari a 10,9 mesi, con 10 responder su 19 ancora in risposta al cut-off dei dati. In occasione della prima valutazione, alla settimana 6, è stata osservata una riduzione delle dimensioni del tumore nel 71,2% dei pazienti. La sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS, median progression-free survival) nei pazienti trattati con sotorasib è stata di 6,3 mesi.
La sicurezza e la tollerabilità nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) sono state coerenti con i risultati di CodeBreaK 100 osservati in precedenza. Non sono state osservate tossicità dose-limitanti e non si sono verificati eventi avversi fatali correlati al trattamento(TRAE, treatment-related adverse event). I TRAE più comuni sono stati diarrea (25,4%), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT; 20,3%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST; 20,3%), astenia (10,2%) e nausea (10,2%). 11 pazienti (18,6%) hanno sperimentato TRAE di grado 3 o superiore; uno di questi ha avuto TRAE di grado 3 con aumenti di ALT e AST, che hanno determinato la necessità di interrompere il trattamento.
“Questi ultimi risultati dimostrano che sotorasib continua a fornire un beneficio clinico per i pazienti con tumori con mutazione KRASG12C pesantemente pretrattati – ha dichiarato l’autore principale David S. Hong, MD, Department of Investigational Cancer Therapeutics, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston (Texas) –I risultati indicano anche una tendenza nella riduzione delle dimensioni del tumore e nella sopravvivenza mediana libera da progressione, con un rapporto rischio-beneficio positivo”.
La presentazione dei dati durante il congresso ESMO ha incluso i risultati di fase I sul tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM), nonché dati sui potenziali biomarcatori della risposta a sotorasib che hanno dimostrato attività clinica in una vasta gamma di frequenze alleliche della mutazione KRASG12C (MAF), livelli di espressione tissutale PD-L1, livelli plasmatici di carico mutazionale del tumore (TMB, tumor mutational burden) e profili tissutali co-mutazionali.
“La mutazione KRASG12Cè un driver di diversi tipi di tumori solidi, ed è particolarmente diffuso nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – ha spiegato Fabrice Barlesi, MD, PhD, Professore di Medicina presso l’Università di Aix-Marseille, Direttore medico del Gustave Roussy Institute a Parigi – Ciò nonostante, attualmente non ci sono opzioni terapeutiche approvate mirate alla mutazione KRASG12C e i pazienti continuano ad aver bisogno di nuove opzioni di trattamento, il che rende questi nuovi risultati particolarmente importanti”.
Il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) è il più diffuso con 35mila nuovi casi ogni anno, pari all’80% del totale delle diagnosi di tumore del polmone. Nel nostro paese il tumore al polmone con mutazione KRAS registra 10mila casi, di questi il 13% ha una mutazione specifica KRASG12C, finora refrattario a tutte le opzioni terapeutiche11.
Dopo i primi risultati clinici positivi, è partito il trial di fase III sul tumore al polmone non a piccole cellule con mutazione KRASG12c che coinvolgerà circa 300 centri in 30 Paesi. In questo studio, che potrebbe segnare una svolta nella terapia dei tumori solidi, il nostro Paese è capofila in Europa per strutture partecipanti, con 16 centri coordinati dall’Università di Torino. Ad oggi ne sono stati attivati 8 sul territorio nazionale.12
KRAS
Da oltre trent’anni la ricerca ha individuato in KRAS uno degli oncogeni più frequentemente mutati nei tumori umani1. KRAS, un membro della famiglia dei geni RAS, è un regolatore chiave delle vie di segnalazione responsabili della proliferazione, differenziazione e sopravvivenza delle cellule. Se la proteina KRAS subisce una mutazione, il meccanismo di proliferazione cellulare è completamente deregolato, risultando costitutivamente attivo e alimentando di conseguenza i processi della formazione tumorale. La mutazione KRAS è presente in una percentuale significativa di tumori solidi, ed è responsabile circa del 30% dei tumori al polmone non a piccole cellule (NSCLC), del 40% dei tumori al colon retto (CCR) e più del 95% del tumore del pancreas.
Nello specifico la mutazione KRASG12C è presente nel 13% del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel 3% del tumore del colon-retto (CCR), e nell’ 1-2 % di altri tumori solidi.
Per queste ragioni, questa specifica mutazione è stata oggetto di studi per molti anni, con l’obiettivo di individuare farmaci che potessero inattivare la proteina mutata; finora però nessuna strategia si era rivelata percorribile e la proteina KRAS era considerata un ‘bersaglio impossibile’: perciò i pazienti con tumori provocati da questo genere di mutazione non avevano finora opzioni terapeutiche mirate e adeguate.
Lo studio CodeBreak
CodeBreaK è il programma di sperimentazione clinica per il farmaco sperimentale AMG 510 (sotorasib), disegnato per trattare i pazienti con un tumore solido in fase avanzata con mutazione KRASG12C e rispondere al bisogno medico insoddisfatto che da lungo tempo caratterizza i tumori con questa specifica mutazione. CodeBreaK 100, uno studio clinico multicentrico di fase I e II, in aperto, first-in-human, ha arruolato pazienti con tumori solidi con mutazione KRASG12C. I pazienti eleggibili sono stati trattati precedentemente con una linea di terapia antitumorale sistemica, specifica per il tipo di tumore e lo stadio della malattia. Per lo studio di fase I l’endpoint primario è la sicurezza, mentre gli endpoints secondari chiave includono il tasso di risposta obiettiva (valutato ogni sei settimane), la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione.I pazienti sono stati arruolati in quattro coorti di dosaggio: 180 mg, 360 mg, 720 mg e 960 mg, assunti per via orale una volta al giorno.Gli studi clinici di fase II a singolo braccio condotti da Amgen sia nel tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC, non-small cell lung cancer) che nel tumore del colon-retto (CRC, colorectal cancer), anch’essi parte del programma CodeBreaK 100, hanno ormai completato le fasi di arruolamento. Lo studio potenzialmente registrativo di fase II sul tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) si sta svolgendo nei tempi previsti, con un rilascio dei dati verso la fine del 2020, mentre uno studio di conferma globale di fase III, randomizzato e controllato, che confronta sotorasib con docetaxel nel tumore al polmone non a piccole cellule NSCLC (CodeBreaK 200) ha iniziato l’arruolamento.
Si prevede che i primi dati dello studio di fase II sul tumore del colon-retto (CRC) saranno disponibili nel 2021. Amgen sta inoltre arruolando i partecipanti a sei studi di combinazione di fase Ib su vari tumori solidi in fase avanzata (CodeBreaK 101).
Amgen
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Con oltre 20.000 collaboratori e una presenza in oltre 100 Paesi, Amgen che è presente in Italia dal 1990, è ormai una realtà consolidata con quasi 300 collaboratori e un livello occupazionale altamente specializzato. Per maggiori informazioni visita il sito www.amgen.it
Riferimenti
1 Cox AD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851.
2 Fernandez-Medarde A, et al. Genes Cancer. 2011;2:344-358.
3 Biernacka A, et al. Cancer Genet. 2016;209:195-198.
4 Stephen AG, et al. Cancer Cell. 2014;25:272-281.
5 Neumann J, et al. Pathol Res Pract. 2009;205:858-862.
6 Jones RP, et al. Br J Cancer. 2017;116:923-929.
7 Wiesweg M, et al. Oncogene. 2019;38:2953-2966.
8 Canon J, et al. Nature. 2019;575:217-223.
9 Zhou L, et al. Med Oncol. 2016;33:32.
10Ryan MB, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:709-720.
11 Linee guida AIOM
12 Clinicaltrial.gov
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